Í upphafi The Human Centipede fylgjumst við með tveimur fallegum en lítt gáfuðum bandarískum stúlkum á ferðalagi um Evrópu. Í Þýskalandi lenda þær í hremmingum þegar bíll þeirra bilar í miðjum skógi. Þær ákveða að leita sér hjálpar og rekast á afskekkt sveitasetur. Þegar þær vakna morguninn eftir kemur í ljós að þær hafa verið fangelsaðar ásamt ókunnugum japönskum manni í óhugnalegum kjallara sem hefur verið útbúinn eins og bráðabirgðaspítali. Fangari þeirra reynist vera eldri þýskur maður að nafni Dr. Heiter. Hann tjáir þeim að hann sé skurðlæknir og hafi sérhæft sig í aðskilnaði síamstvíbura áður en hann hætti störfum. Aftur á móti er það ekki ætlun hans að aðskilja þessa “sjúklinga” heldur sameina þá. Hann ætlar sér að verða fyrsti maðurinn til þess að tengja manneskjur saman um meltingarkerfin þeirra. Þannig munu sjúkir órar hans um mennska margfætlu verða að veruleika.